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中法肝病论坛 | 陈金军教授:肝脾硬度在慢性肝病全病程无创管理中的应用
2523    2023-05-25 14:35:32   来源:爱科森®学院  作者:爱科森®学院


门静脉高压相关并发症是进展型慢性肝病患者死亡的主要原因。肝静脉压力梯度为评估门静脉高压的金标准,上消化道内镜检查是筛查和评估食管胃静脉曲张及严重程度的重要手段;两者均为侵入性操作,不便于门静脉高压的筛查和监测。


基于振动控制瞬时弹性成像的肝脏硬度和脾脏硬度检测的无创方法,可用于进展型慢性肝病患者的门静脉高压,尤其是临床显著性门静脉高压的筛查、分层诊断和监测


在近期落幕的“第二届大湾区肝病国际高峰论坛暨2023国际消除病毒性肝炎大会”之中法肝病论坛上,南方医科大学南方医院陈金军教授分享了“肝脾硬度在慢性肝病全病程无创管理中的应用”,爱科森学院将精彩内容整理成文,以飨读者。




概述


门静脉高压是影响慢性肝病结局的重要因素,尤其在病因控制后,门静脉高压进展过程中出现的临床事件如食管静脉曲张破裂出血、腹水、肝性脑病、慢加急性肝衰竭等是导致慢性肝病病死率高的最重要的因素[1]。因此,需要重视门静脉高压的病程管理。 
 




关注cACLD:门静脉高压管理的重点人群


近年的研究表明,慢性肝病(Chronic Liver Disease, CLD)患者中的代偿性进展型慢性肝病(Compensated Advanced Chronic Liver Disease, cACLD)患者发生门静脉高压临床事件的风险较高;发生食管静脉曲张破裂出血、腹水、肝性脑病等临床事件后,生存期明显缩短[2-3]。因此,应将cACLD患者作为门静脉高压临床事件发生的重点人群,重视cACLD患者的早期识别、转诊、诊断和监测,并对cACLD患者的门静脉高压进行筛查和管理[4]。 


知识盲点


根据最新的BAVENO VII共识[5],cACLD是指通过肝硬度值(LSM)反映的持续进展的CLD患者由严重肝纤维化演变为肝硬化的连续过程。由于cACLD的概念更加关注CLD患者发生临床显著性门静脉高压(Clinical Significant Portal Hypertension, CSPH)和失代偿的风险,且由简单、快捷的LSM检测为患者进行风险分层(不考虑组织学分期或LSM识别这些分期的能力),因此,临床上相较于传统常用的“代偿期肝硬化”概念, cACLD的概念更为实用。


01

cACLD患者的管理


在门静脉高压的管理中,应注重早期识别易发生门静脉高压临床事件的高风险人群,即cACLD患者。 

BAVENO VII共识提出了cACLD患者风险分层的标准,此标准称为“五分法”(rule of five)[5],基于FibroScan(振动控制瞬时弹性成像技术,VCTE)的LSM研究数据,以每5 kPa为一级来评判cACLD及门静脉高压的风险级别:5 kPa以下为正常,10 kPa以下排除cACLD,15 kPa以下且血小板计数(PLT) ≥ 150 排除CSPH 、15 kPa以上考虑cACLD,20 kPa以下且PLT > 150可豁免上消化道内镜检查,25 kPa以上考虑CSPH(适用于乙肝、丙肝、酒精肝慢性肝病、非肥胖型非酒精性脂肪性肝炎)。 

对于BAVENO推荐的界值10 kPa和15 kPa(分别用于cACLD排除和诊断的标准),一项由 Papatheodoridi et al于2021年发表于Journal of Hepatology的多中心研究[6]已进行过验证。该项研究纳入欧洲10个中心的5648例慢性肝病患者(52%丙肝,13%乙肝,19%非酒精性脂肪性肝病,17%酒精性肝病),以肝脏活检作对照来评价LSM(基于FibroScan、VCTE)的诊断效能。研究结果显示,如果采用界值LSM < 10 kPa用于排除、LSM > 15 kPa用于诊断cACLD,则前者的敏感性为75%、后者的特异性为96%;如果采用界值LSM < 8 kPa(病毒性肝炎使用界值LSM < 7 kPa) 用于排除、LSM > 12 kPa用于诊断cACLD,则前者的敏感性为91%、后者的特异性为92%。在该研究中,相较于10 kPa、15 kPa这对界值,8 kPa(7 kPa用于病毒性肝炎)、12 kPa 这对界值的敏感性和特异性都极好(均在90%以上),其对于cACLD的诊断效能更好。 

近年来,随着脂肪肝在全球发病率的不断升高,MAFLD(代谢性脂肪性肝病)成为了肝病学界最热门的话题。对于 Papatheodoridi et al 2021研究对LSM (基于FibroScan、VCTE)界值10 kPa、15 kPa和界值8 kPa(7 kPa用于病毒性肝炎)、12 kPa进行的验证,另外一项于同年发表于Journal of Hepatology的研究[7]又在MAFLD合并cACLD人群中对以上界值再次进行了验证。这项研究纳入220例MAFLD患者,以肝脏活检作对照来评价LSM(基于FibroScan、VCTE)的诊断效能。研究结果显示,用于排除cACLD的界值LSM < 10 kPa、8 kPa、7 kPa的敏感性分别为86.11%、94.44%、97.22%,用于诊断cACLD的界值 LSM > 15 kPa、12 kPa的特异性分别为90.76%、81.52%。在该研究中,相较于界值12 kPa,界值15 kPa的特异性更高并且在90%以上,能够更加准确地发现MAFLD中的cACLD患者;相较于界值 10 kPa、8 kPa,7 kPa的敏感性最高且漏诊率 < 5%,能够更加准确地排除MAFLD中的cACLD患者。


02

门静脉高压病程的管理


在门静脉高压的管理中,从门静脉高压病程角度而言,门静脉高压的严重程度以肝静脉压力梯度(Hepatic Venous pressure gradient, HVPG)为金标准来定义,HVPG > 5 mmHg时,患者有门静脉高压HVPG > 10 mmHg时,患者有CSPH。然而,HVPG是一种侵入性的技术,费用高、患者接受度低,不便于门静脉高压的筛查和监测。随着弹性成像等无创技术的应用与发展,门静脉高压的无创评估也越来越普及。 

近年一项来自西班牙的队列研究[8]纳入836例慢性肝病患者(358例丙肝、248例非酒精性脂肪性肝炎、203例酒精性肝病、27例乙肝),以HVPG作对照来评价LSM(基于FibroScan、VCTE)的诊断效能。研究结果显示,LSM > 15 kPa的患者(所有病因的cACLD;非酒精性脂肪性肝炎除外)中,HVPG > 5 mmHg的占90%以上;LSM > 25 kPa的患者(丙肝、酒精肝、乙肝、非肥胖型非酒精性脂肪性肝炎;肥胖型非酒精性脂肪性肝炎除外)中,HVPG > 10 mmHg的占90%以上。在该研究中,对于大部分的慢性肝病患者(肥胖型非酒精性脂肪性肝炎患者除外), LSM ≤ 15 kPa且PLT ≥ 150 被推荐作为排除CSPH的界值;LSM > 25 kPa 被推荐作为诊断CSPH的界值。 

在门静脉高压的无创评估中,基于振动控制瞬时弹性成像技术( VCTE或FibroScan)的LSM的诊断效能已被大量临床研究所验证,并被国际权威指南与共识所推荐,特别是在BAVENO VII的推荐中,只需要使用LSM ,通过“五分法”的LSM (基于VCTE或FibroScan)界值标准,可以为cACLD人群及门静脉高压进行风险分层,低风险人群留在社区进行管理,高风险人群转诊至专科进行管理,不明确风险人群需结合其他检测做进一步的诊断,这使得门静脉高压患者的管理更加便捷、高效。 



关注CSPH:无创筛查策略


在门静脉高压的病程管理中,CSPH患者合并食管静脉曲张、发生失代偿事件的风险更高,应作为重点关注的对象。 

在CSPH的无创评估方法中,根据BAVENO VII的推荐[5],LSM > 25 kPa(基于VCTE或FibroScan)用于诊断CSPH的临床效能极优。 

由于CSPH会导致严重的食管胃静脉曲张,如果患者的食管静脉曲张为中重度,则一年之内发生出血的概率比较高,可能会超过15%[2,4,9]。因而,在既往的所有相关指南与共识中,都推荐肝硬化尤其是怀疑CSPH的患者,需上消化道内镜检查筛查和评估食管胃静脉曲张。 

然而,内镜检查为侵入性操作,费用高、患者接受度低、不利于食管静脉曲张的普遍筛查和随访管理。

在BAVENO的推荐中, LSM < 20 kPa(基于VCTE或FibroScan)且 PLT > 150可豁免内镜检查[5]。在使用该推荐时,可以不考虑病因,漏诊率低于5%,然而,内镜豁免率在15-30%的范围,豁免率较低、有待提高。 

为优化CSPH和食管静脉曲张的无创评估,肝病学家把目光投向了脾脏硬度(SSM)。 


01

SSM在CSPH和食管静脉曲张评估中的临床价值


早在2012年,一项发表于Gastroenterology期刊的意大利研究[10]发现了SSM(基于VCTE或FibroScan)与门静脉高压之间的相关性,该研究入组100例丙肝肝硬化患者,对患者进行了LSM、SSM、HVPG、内镜等检查。该研究发现,SSM与HVPG的相关性(r2=0.78)比LSM与HVPG的相关性(r2=0.70)更强;SSM < 40 kPa时,可以很好地排除CSPH(HVPG ≥ 10 mmHg),敏感性为98.5%,优于LSM(敏感性95.4%);SSM < 41.3 kPa时,可以很好地排除食管静脉曲张,敏感性为98.1%,优于LSM(敏感性96.2%)。该研究验证了SSM在评估CSPH和食管静脉曲张方面具有极优的应用价值。 


02

肝脾联合技术在CSPH和食管静脉曲张评估中的应用价值


在早期的研究中,SSM已被验证在评估CSPH和食管静脉曲张方面具有的良好临床效能。近些年来,研究者开始探索SSM的应用策略以更进一步优化CSPH和食管静脉曲张的管理。 

2018年,一项发表于Journal of Hepatology期刊的意大利队列研究[11],入组498例cACLD患者(丙肝患者占85.1%),并收集LSM (基于VCTE或FibroScan)、SSM (基于VCTE或FibroScan)、实验室检测、内镜检查的数据进行分析。该研究发现,SSM、LSM、PLT和肝功能Child-Pugh B是高危静脉曲张(High Risk Varices,  HRV)的独立预测因素,并且在该研究中,与LSM、PLT相比,SSM是排除HRV患者的最准确的指标(SSM、LSM、PLT的 AUROC分别为0.847、0.768、0.717);在外部验证和内部验证队列中,BAVENO VI标准(LSM < 20 kPa且PLT > 150)可以排除16.5%-21.7%的HRV患者(这些患者可豁免内镜检查),对 BAVENO VI标准以外的患者进行SSM(≤ 46 kPa)评估下可以排除20.9%-35.8%的患者(这些患者可豁免内镜检查),因此,在BAVENO VI标准的基础上,对不符合BAVENO VI标准的患者进行SSM评估,可以总共排除37.4%-43.8%的HRV患者(这些患者可豁免内镜检查),并且HRV漏诊率低于5%。该研究验证了SSM评估用于HRV患者的排除具有良好的临床效能,使用BAVENO VI标准与SSM评估相结合的诊断策略比单独使用BAVENO VI标准可以排除更多的HRV患者和提高内镜检查豁免率。 

2021年,一项发表于Journal of Hepatology期刊的中国临床试验研究[12],入组341例抗病毒治疗HBV肝硬化患者,进行了LSM (基于VCTE或FibroScan)、SSM (基于VCTE或FibroScan)、内镜等检查,并且记录每3-6个月评估的抗病毒方案和病毒学应答的情况。该研究发现, BAVENO VI标准(LSM < 20 kPa且PLT > 150)下的内镜豁免率为37%, BAVENO VI标准结合SSM(≤ 46 kPa)评估下的内镜豁免率为61.6%(敏感性95.71%,特异性76.38%,阴性预测值98.57%),且HRV漏诊率低于5%。该研究验证了BAVENO VI标准与SSM评估相结合的诊断策略可以安全排除乙肝相关肝硬化患者的HRV并豁免60%以上的内镜检查。 

近期,一项发表于Journal of Hepatology期刊的中国临床试验研究[13],入组504例HBV肝硬化患者,并收集LSM (基于VCTE或FibroScan)、SSM (基于VCTE或FibroScan)、内镜检查等数据进行分析。该研究发现,BAVENO VI标准(LSM < 20 kPa且PLT > 150)下的内镜豁免率为42.7%,BAVENO VI标准结合SSM@100 Hz(≤ 40 kPa)评估下的内镜豁免率为75.4%,且HRV漏诊率低于5%。该研究验证了BAVENO VI标准与SSM@100 Hz 评估相结合的诊断策略在安全豁免内镜检查方面效能更佳。 

在CSPH管理的方面,应用包含LSM、PLT、SSM的无创诊断模型,可以有效识别CSPH。一项于2022年发表于 The American Journal of Gastroenterology期刊的意大利回顾性研究[14],入组114例患者,收集了 LSM (基于VCTE或FibroScan)、SSM (基于VCTE或FibroScan)、内镜检查等数据。该研究发现,相比BAVENO VII模型(LSM ≤ 15 kPa且PLT ≥ 150用于排除CSPH,LSM > 25 kPa用于诊断CSPH,灰区55%-66%),BAVENO VII结合SSM的模型(LSM ≤ 15 kPa 、PLT ≥ 150、SSM ≤ 40 kPa中三选二用于排除CSPH , LSM > 25 kPa 、PLT < 150、SSM > 40 kPa中三选二用于诊断CSPH,灰区7%-15%)可以排除和诊断更多的CSPH患者。该研究表明,SSM评估可以提高基于LSM和PLT的CSPH诊断模型的临床效能,以识别需进行NSBB(非选择性β-受体阻滞剂,用于门静脉高压的治疗)治疗的患者和失代偿高风险患者



小结


cACLD患者门静脉高压的筛查和监测需要很多临床资源;无创手段和策略日益重要,可用于早期筛查、分层及监测。无创手段较多,基于VCTE(或FibroScan)的研究及临床应用最为广泛。在临床场景中确定有效的无创监测手段及重要事件(CSPH、HRV)的无创诊断界值需要进一步探索;需要更多研究以统一不同平台的相应诊断界值。



参考文献

1. Vuille-Lessard, Élise et al. “Noninvasive Detection of Clinically Significant Portal Hypertension in Compensated Advanced Chronic Liver Disease.” Clinics in liver disease vol. 25,2 (2021): 253-289 


2. D'Amico, G et al. “Competing risks and prognostic stages of cirrhosis: a 25-year inception cohort study of 494 patients.” Alimentary pharmacology & therapeutics vol. 39,10 (2014): 1180-93


3. D'Amico, Gennaro et al. “Natural history and prognostic indicators of survival in cirrhosis: a systematic review of 118 studies.” Journal of hepatology vol. 44,1 (2006): 217-31 


4. 张晓丰, 陈金军. 肝硬化门静脉高压的无创筛查管理[J]. 临床肝胆病杂志, 2022, 38(6):4


5. de Franchis, Roberto et al. “Baveno VII - Renewing consensus in portal hypertension.” Journal of hepatology vol. 76,4 (2022): 959-974


6. Papatheodoridi, Margarita et al. “Refining the Baveno VI elastography criteria for the definition of compensated advanced chronic liver disease.” Journal of hepatology vol. 74,5 (2021): 1109-1116 


7. Ji, Yali et al. “Baveno VI elastography criteria for ruling in cACLD works well in patients with MAFLD.” Journal of hepatology vol. 75,5 (2021): 1243-1245


8. Pons, Monica et al. “Noninvasive Diagnosis of Portal Hypertension in Patients With Compensated Advanced Chronic Liver Disease.” The American journal of gastroenterology vol. 116,4 (2021): 723-732


9. Garcia-Tsao, Guadalupe et al. “Portal hypertensive bleeding in cirrhosis: Risk stratification, diagnosis, and management: 2016 practice guidance by the American Association for the study of liver diseases.” Hepatology (Baltimore, Md.) vol. 65,1 (2017): 310-335


10. Colecchia, Antonio et al. “Measurement of spleen stiffness to evaluate portal hypertension and the presence of esophageal varices in patients with HCV-related cirrhosis.” Gastroenterology vol. 143,3 (2012): 646-654 


11. Colecchia, Antonio et al. “A combined model based on spleen stiffness measurement and Baveno VI criteria to rule out high-risk varices in advanced chronic liver disease.” Journal of hepatology vol. 69,2 (2018): 308-317 


12. Wang, Haiyu et al. “Baveno VI criteria and spleen stiffness measurement rule out high-risk varices in virally suppressed HBV-related cirrhosis.” Journal of hepatology vol. 74,3 (2021): 584-592


13. Zhang, Xiaofeng et al. “Baveno VII algorithm outperformed other models in ruling out high-risk varices in individuals with HBV-related cirrhosis.” Journal of hepatology vol. 78,3 (2023): 574-583


14. Dajti, Elton et al. “A Combined Baveno VII and Spleen Stiffness Algorithm to Improve the Noninvasive Diagnosis of Clinically Significant Portal Hypertension in Patients With Compensated Advanced Chronic Liver Disease.” The American journal of gastroenterology vol. 117,11 (2022): 1825-1833



































专家简介

陈金军 教授


感染内科(肝病中心)副主任兼增城分院肝病科主任,主任医师、教授,博士研究生导师;博士后合作导师。目前负责南方医院感染(肝病)学科的肝脏中心病区、脂肪肝亚专科、南方医院增城分院肝病科。临床擅长处置肝衰竭及复杂肝硬化的管理,脂肪性肝病、酒精性肝病及疑难肝病的诊治。


学术任职:广东省精准医学应用学会肝病分会副主任委员兼秘书、广东省感染医师协会副主任委员、广东省医学会感染病分会委员兼秘书等。研究主要关注终末期肝病,包括门静脉高压、凝血障碍等,获得三项国家自然科学基金资助,牵头主持科技部重大专项课题一项。近5年发表SCI论文10余篇。与骆抗先教授共同编著《乙型肝炎.基础与临床》第四版。